用户速递丨ONOO-触发近红外余辉纳米颗粒在早期缺血性脑卒中实时监测及治疗研究

缺血性中风（IS）是由大脑缺氧和血液供应不足引起的，是全球死亡和严重长期残疾的主要原因。目前，有效时间窗口内的溶栓已被认为是临床IS治疗的金标准，不幸的是，溶栓后会突然发生氧化应激，导致有毒的活性氧和氮物质（RONS）的释放，从而恶化继发性缺血再灌注（I/R）脑损伤，使近40%的幸存者致残，值得注意的是，作为氧化应激的一种独特成分，过氧亚硝酸盐（ONOO-）与其他RONS相比显示出超高的毒性，因为其对脂质、线粒体和DNA的破坏性硝化损伤。此外，损伤区ONOO−的微环境浓度与IS后的神经炎症和神经毒性呈正相关。由此可见，副产物（尤其是ONOO-）对IS的治疗有负面影响。因此，如何充分利用和消耗ONOO-是至关重要的临床因素。

近日，来自深圳第二人民医院的张丽苹老师课题组在国际知名期刊《Applied Materials & Interfaces》上发表了题为“Near-Infrared Afterglow ONOO−‑Triggered Nanoparticles for Real-Time Monitoring and Treatment of Early Ischemic Stroke”的文章,首次报道了一种通过NIR余辉开启和激活，并用于IS协同治疗的前体药物。

图.(A)BDP-4/Cur-CL NP的制造、药物释放和近红外余辉发光的示意图。（B）分子结构转换协议。（C）用于IS的BDP-4/Cur-CL NPs示意图。
 

作者设计了由BDP-4和Cur-CL单元组成的ONOO−激活的近红外余辉图像引导纳米颗粒（命名为BDP-4/Cur-CL NPs）。该系统可以特异性和敏感性地评估内源性ONOO-水平，以揭示I/R脑损伤的进展，并动态监测姜黄素的释放，以进行安全的IS治疗。BDP-4/Cur-CL NPs表现出明亮的NIR余辉发光（*大增加732倍）、高灵敏度（检测极限，LOD=82.67nM）、高能量转移效率（94.6%）、深层组织穿透（20mm）以及突出的抗凋亡和抗炎作用。通过使用这种复杂的设计，BDP-4/Cur-CL NPs在小鼠体内I/R脑损伤的发生和发展过程中激活NIR余辉信号并提供三重功能:（i）准确区分i/R损伤和正常区域；（ii）内源性的实时报告病变区域的ONOO−水平；（iii）动态姜黄素释放状态的监测。此外BDP-4/Cur-CL NPs有效降低细胞凋亡，增强存活率，减轻神经炎症，减少梗死体积和增强的卒中结果。

成功通过化学修饰来调节BODIPY的光物理性质和产生1O2的能力，从而优化其发光性能。由于BDP-4具有亮近红外荧光发射，高的荧光量子产率，良好的1O2生成能力，为实现AIE长余辉在脑卒中的广泛应用奠定了良好基础。

（二）化学发光性质有机分子的制备及光物理性质研究

通过引入具有特异性ONOO−响应基元，实现对化学发光型探针的发光强度、发射波长、发光效率、发光时间和特异性响应性质的调控。之后，将其与姜黄素通过可响应性断裂的化学键连接，设计合成出新颖的对ONOO−具有特异性选择性启亮功能的化学发光探针分子BDP-4/Cur-CL。在没有ONOO-的情况下，余辉信号和姜黄素的释放不会发生，但在ONOO−刺激下，亮度高达732倍，姜黄素的释放率到达86%。BDP-4/Cur-CL NP表现出明亮的近红外余辉发光（697nm）、极好的灵敏度（LOD=82.67nM）、高能量转移效率（94.6%）、深组织穿透（20mm），有望为在脑卒中精准诊疗提供新材料和新思路。

（三）长余辉图像引导纳米粒子修复细胞的氧化应激损

通乳铁蛋白和姜黄素修饰化学发光分子BDP-4/Cur-CL NPs实现对OGD/R处理HT22细胞高效清除自由基的同时，促进抗炎因子的表达, 减少氧化应激的产生，实现协同联动，提高神经元修复效果。

（四）长余辉图像引导纳米粒子对小鼠缺血再灌注模型的诊疗评价

综上，文章成功构建了ONOO-激活的具有IS早期诊断、实时报告、药物追踪和治疗功能的BDP-4/Cur-CL NPs，并在体内实验中获得的激活的近红外余辉信号具有三个功能:(i)即时准确区分损伤和正常区域，用于IS早期内源性ONOO−检测;(ii)实时报告病变区域内源性ONOO-水平，监测IS的进化机制;(三)动态监测姜黄素的释放状态。所释放的姜黄素类药物能有效减少MCAO脑卒中小鼠的凋亡，提高存活率，减轻神经炎症，减少脑组织损失，改善认知能力。文章为基于近红外余辉的脑卒中治疗药物的开发提供了新的契机。

文章DOI：https://doi.org/10.1021/acsami.3c08033

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本文中近红外余辉发光测试使用卓立汉光公司的OmniFluo990稳态瞬态荧光光谱仪完成。OmniFluo990为模块化搭建结构，通过搭配不同的光源、检测器和各类附件，为紫外/可见/近红外发光测试提供综合解决方案，也为疾病的早期诊疗和药物研发提供有利工具。。